일차 amine의 합성

알릴아민의 경우 nitrobenzene에 NO2를 환원시킬 수 있는 환원제를 사용하므로서 쉽게 만들 수 있다. 

이때 H2+Pt 촉매의 경우 벤젠고리에 치환된 C=O 를 환원시킬 수도 있으므로 선택적으로 SnCl2 + 산촉매를 사용하기도 한다. 

환원제의 종류와 효과에 대해서는 따로 자세히 다루도록 한다. 

벤젠고리 NO2의 환원 방법

1. H2 + Pt촉매 

2. metal + H+ (아래의 경우에는 SnCl2)

암모니아나 아민은 좋은 nucleophile로 작용할 수 있다. 따라서 할로젠화 알킬과 반응 할 시에 쉽게 SN2 치환반응이 일어난다. NaOH는 HX를 제거해주는 역할을 한다. 

그러나 암모니아 혹은 아민의 SN2치환반응을 통한 아민의 합성은 화학적으로 적절하지 않다. 이미 치환이 일어난 생성물에서 치환반응이 연속적으로 일어나 혼합 생성물을 만들기 때문이다. 알킬기는 EDG(전자 주는 그룹)이기 때문에 많이 치환될수록 질소를 더 강한 Nu로 만들어 준다. 아래의 경우에서 3치환, 4치환 아민이 적게 생긴 이유는 상당히 큰 alkyl chain이 steric하게 작용했기 때문이다. 

selective preparation of primary amine에는 크게 4가지 방법이 있다. 

1. Azide synthesis

2. gabriel synthesis

3. reduction 

4. Hofmann and Curtius rearrangements 

1.Azide synthesis 

azide ion은 N3- 이다. azide ion은 1차,2차 alkyl halide와 Sn2 치환 반응을 통해 alkyl azide (RN3)를 형성한다. 이때 alkyl azide는 Nucleophile이 아니기 때문에 더이상 alkyl halide와 Sn2 반응에 참여하지 않는다. NaN3를 넣을 때 Na+를 포집하는 Crown ether를 촉매로 넣어주면 반응성을 높힐 수 있다. alkyl azide는 불안정하며 폭발할 수 있다. 이 반응은 흡열반응이다.  

생성된 alkyl azide를 LiAlH4로 환원시키면 N2가 빠져나가면서 일차아민이 형성된다. 이 반응은 발열 반응이다. N2는 neutral이면서 굉장히 stable (질소 사이의 삼중결합은 220kcal/mol 정도) 하기 때문에 good leaving group이다. N2의 이탈이 이 반응의 driving force가 된다. 

2. gabriel synthesis

phthalimide alkylation을 이용한다.  phthalimide의 파란색으로 표시 된 H는 pka가 8 정도이다 (두 개의 케톤 사이의 H의 pka가 9 임을 기억하자). KOH는 이 acidic 한 proton을 때가고 질소가 음이온 상태인 Nu를 만든다. alkyl halide와 Sn2 치환 반응을 통해 imide가 생성된다. imide에 염기촉매로 가수분해를 하면 카복실산(diacid)과 일차 아민이 생성된다. 

3. reductive amination of aldehyde and ketone

케톤이나 알데하이드에 암모니아를 첨가하면 imine이 형성된다. imine에 H2/Ni 또는 NaBH4로 reduction 시켜주면 1차 아민이 형성된다. 

이민 형성 과정

<이민 형성 과정, 전형적인 카보닐 치환 반응이 일어난다.> 

<C=N 결합을 환원시킨다> 

 

NaBH3CN은 C=N은 환원시키지만 C=O는 환원시키지 못한다. 

4. Hofmann and Curtius Rearrangements

카복실산의 derivative는 탄소 하나를 잃으면서 일차 아민을 형성한다. 

amide에서 시작하는 반응을 hofmann rearrangement라 하고 acyl azide에서 시작하는 반응을 curtius rearrangement라고 한다. 

Hofmann rearrangement의 mechanism은 다음과 같다. 먼저 마치 할로젠화 반응 처럼 Br이 알파 탄소 위치에 치환된다. N에 달린 H는 더 acidic해지며 염기에 의해 제거된다. good leaving group인 Br- 가 떨어져 나가면서 isocynate가 생성된다. isocynate는 물과 급격하게 반응해 carbamic acid를 형성한다. 이때 H2O의 비공유전자쌍은 C 원자를 공격한다. 

carbamic acid는 불안정한 화합물 중 하나이다. O와 결합된 H는 염기에 의해 쉽게 제거되며 good leaving group인 CO2가 나가며 안정해진다.  

acyl azide는 acid chloride에 NaN3 (N3- = azide ion)을 반응시켜 쉽게 만들 수 있다. Hofmann rearrangement처럼 isocyanate 중간체가 형성된다. 이 과정에서 good leaving group인 N2가 빠져나간다. 이후 반응은 Hofmann rearrangement와 동일하다(carbamic acid 형성 이후 CO2 이탈)